ХИМИЯ ЗА ПРЕДЕЛАМИ МОЛЕКУЛЫ

С 29 июня по 3 июля в Выставочном центре новосибирского Академгородка проходила Первая международная конференция «Супрамолекулярная химия в материаловедении и науках о жизни», организованная Институтом химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН при участии Института неорганической химии СО РАН им. А. В. Николаева. На мероприятие собралось более шестидесяти российских и зарубежных исследователей.

Ю. Александрова, «НВС»

Впервые термин «супрамолекулярная химия» был введен около тридцати лет назад французским химиком, лауреатом Нобелевской премии Жаном-Мари Леном. Ему же принадлежит высказывание: «Подобно тому, как существует область молекулярной химии, основанной на ковалентных связях, имеется и область супрамолекулярной химии — химии молекулярных ансамблей и межмолекулярных связей... Супрамолекулярная химия — это химия за пределами молекулы...». В последующие годы эта молодая междисциплинарная наука развивалась стремительными темпами.

Данная отрасль науки включает химические, физические и биологические аспекты рассмотрения более сложных, чем молекулы, химических систем, связанных в единое целое посредством межмолекулярных (нековалентных) взаимодействий. Ее объектами являются супрамолекулярные ансамбли, строящиеся самопроизвольно из комплементарных (имеющих геометрическое и химическое соответствие) фрагментов, подобно самопроизвольной сборке сложнейших пространственных структур в живой природе. Одна из фундаментальных проблем супрамолекулярной химии — направленное конструирование таких ансамблей, т.е. создание из молекулярных «строительных блоков» высокоупорядоченных супрамолекулярных соединений с заданной структурой и свойствами по принципу «ключ-замок». Супрамолекулярные образования характеризуются специфическим пространственным расположением своих компонентов, т.е. своей «архитектурой» или супраструктурой, с которой часто связывают их уникальные физико-химические свойства, а также типами межмолекулярных взаимодействий, удерживающих компоненты вместе.

Этот раздел химии открывает путь к получению новых материалов с неожиданными свойствами, имеющих большое значение для развития нанотехнологий, новых типов лекарств. Главные достижения в супрамолекулярной химии и наиболее перспективные области ее использования связаны с процессами молекулярного распознавания и образования новых структур за счет самосборки и самоорганизации — процессами, наиболее ярко проявляющимися в живой природе, которая является неиссякаемым источником идей для создания функциональных супрамолекулярных систем. Поняв тонкую структуру природных супрамолекулярных ансамблей и механизмы их функционирования, можно регулировать ключевые внутриклеточные процессы (например, считывание информации с ДНК, ее передачу и обработку, распознавание и связывание субстратов и др.). Нарушения в работе супрамолекулярных систем, отвечающих за нормальное протекание этих процессов, приводят к различным патологиям или даже к гибели клетки, поэтому исследование таких систем имеет принципиальное значение для разработки подходов к лечению целого ряда заболеваний, включая злокачественные опухоли.

Рассказывает председатель Организационного комитета конференции, лауреат Государственной премии РФ, д.х.н., профессор, заведующая лабораторией структуры и функции рибосом Г. Г. Карпова:

— В нашей стране о супрамолекулярной химии заговорили в 2001 году; в это же время Институтом неорганической химии была проведена конференция по данной тематике, а в рамках Летней школы при НГУ состоялась школа-конференция под названием «Горячие точки супрамолекулярной химии», посвященная этой, тогда еще новой, стремительно развивающейся междисциплинарной области знания. Тогда говорили о необходимости развития зарождающегося в России направления, введения спецкурса для студентов госуниверситета. Ведь результаты исследований могут использоваться достаточно широко — от молекулярной электроники и сталелитейного производства до фармацевтической химии и моделирования биологических процессов. В этом году, почти десять лет спустя, на конференции в Новосибирске собрались шестьдесят пять исследователей: из Франции — «родины» супрамолекулярной химии (самая представительная делегация — 12 человек, как химики, так и биологи), Англии, Украины и России (Новосибирск, Москва, Казань, где супрамолекулярная химия наиболее развита). Место проведения научного форума выбрано не случайно, ведь в Академгородке работают ведущие ученые в области органической, неорганической химии и молекулярной биологии.

И не зря только что прошедшее научное мероприятие называлось «Супрамолекулярная химия в материаловедении и науках о жизни». Во-первых, материаловедение... Это, как известно, междисциплинарный раздел науки, который изучает изменение свойств материалов (структура вещества, его электронные, термические, химические и прочие свойства) в зависимости от некоторых факторов — как в твердом, так и в жидком состоянии. А знание структуры и свойств материалов приводит к созданию принципиально новых продуктов и даже отраслей. Данные, полученные учеными-материаловедами, используются и в классических отраслях для расширения ассортимента продукции, повышения безопасности, понижения стоимости производства. При изготовлении наукоемких изделий в промышленности, при работе с объектами микро- и наноразмеров необходимо иметь детальные представления о характеристиках, свойствах и строении материалов. За «химическую часть» на нашей конференции отвечал Институт неорганической химии СО РАН им. А. В. Николаева, в частности, его директор В. П. Федин, который входил в состав Программного комитета. В своем докладе В. П. Федин говорил о новых материалах на основе металл-органических координационных полимеров, обладающих стереоселективностью, которые могут быть использованы для разделения и очистки лекарственных препаратов и других биологически активных веществ. Интересную лекцию прочитал Мир Вайс Хоссейни (Франция), ученик Жана-Мари Лена. Он рассказал о так называемых молекулярных моторах на основе порфирина и его производных, представляющих интерес для нанотехнологии. Следует также отметить доклад В. И. Кальченко (Украина), который был посвящен азото-, серо- и фосфоросодержащим каликсаренам — высокоселективным рецепторам молекул и ионов, приближающимся по свойствам к природным ферментам, и перспективам их использования для извлечения радионуклидов и формирования наночастиц, а также в биомедицинских исследованиях.

Что касается «соприкосновения» супрамолекулярной химии и наук о жизни, перспективы здесь многоплановые и очень обнадеживающие, хотя исследования пока ведутся чисто фундаментальные. Например, зная механизмы работы супрамолекулярной белоксинтезирующей бионаномашины клетки человека — рибосомы, можно регулировать биосинтез белка в клетках и разрабатывать противовирусные препараты, мишенями для которых могут служить рибосомные белки, формирующие участок связывания вирусной РНК на начальном этапе инициации ее трансляции. Супрамолекулярные комплексы нуклеиновых кислот могут быть использованы для доставки в клетку лекарств, используемых для лечения онкологических и других заболеваний. С докладом, посвященным использованию супрамолекулярных комплексов на основе синтетических коротких фрагментов нуклеиновых кислот — олигонуклеотидов и их производных в качестве средств диагностики и прототипов лекарственных препаратов направленного действия, на конференции выступил директор ИХБФМ СО РАН академик В. В. Власов.

На конференции было представлено много других интересных докладов. Например, сообщение нашего французского коллеги Алена Кроля, который рассказывал о драматических различиях в структуре РНК из мозга человека и шимпанзе. Обнаружилось, что у человека вторичная структура РНК содержит «шпильку», которой нет в РНК шимпанзе. Предполагается, что наличие этой «шпильки» имеет принципиальное значение в более сложной организации мозга человека и, возможно, отвечает за его разум. Из других докладов хотела бы отметить выступления член-корр. РАН О. А. Донцовой из МГУ им. М. В. Ломоносова, а также доклады сотрудников ИХБФМ СО РАН член-корр. РАН О. И. Лаврик и д.х.н. Д. М. Грайфера. О. А. Донцова рассказывала об исследованиях, касающихся механизма работы теломеразы — рибонуклеопротеидного комплекса, отвечающего за поддержание нормальной длины теломер (специализированных концевых районов линейной хромосомной ДНК, необходимых для поддержания метаболизма ДНК). Несмотря на то, что на сегодняшний день установлена связь между активностью теломеразы, раковым ростом и старением клеток, механизм функционирования теломеразы остается во многом неясным. Знания об этом механизме необходимы для разработки подходов к избирательному подавлению активности теломеразы в опухолевых клетках, приводящему к их гибели.

Лекция О. И. Лаврик была посвящена изучению тонкой структуры супрамолекулярной машины, отвечающей за исправление повреждений в ДНК (репарацию), следовательно, за стабильность генома. Ею были представлены новые данные о роли определенных клеточных белков в узнавании поврежденных оснований ДНК и в организации ее пространственной структуры, оптимальной для протекания процесса репарации. Д. М. Грайфер рассказывал о результатах исследования тонкой структуры ключевого функционального центра рибосомы человека, где происходит декодирование генетической информации. Оказалось, что имеются существенные различия в устройстве этого центра в рибосомах человека и простейших организмов (бактерий). В организацию декодирующего центра в рибосомах человека вовлечен фрагмент одного из рибосомных белков, который не имеет гомологичной последовательности аминокислот в бактериальных рибосомных белках. Такая особенность строения декодирующего центра в рибосомах человека, по-видимому, связана с более сложной и многоуровневой системой регуляции биосинтеза белка у млекопитающих. Эукариот-специфичный фрагмент рибосомного белка в декодирующем центре рибосомы может служить мишенью для регуляторных факторов, влияющих на скорость, точность и эффективность трансляции матричной РНК (мРНК).

При подготовке международной конференции мы ставили перед собой цель — собрать вместе химиков, биологов и материаловедов, которые применяют супрамолекулярную химию для разработки новых функциональных материалов. И я считаю, что цель эта была достигнута. Более того (и это огромное достижение прошедшей конференции), все мы работали в одной аудитории, не было разделения на химиков и биологов, благодаря чему участники получили возможность послушать все доклады, изучить новые направления и расширить свои представления о супрамолекулярной химии. Зарубежные и российские коллеги уже заинтересовались некоторыми работами нашего института, в частности, лаборатории биохимии нуклеиновых кислот (зав. лаб. д.б.н. М. А. Зенкова), лаборатории химии РНК (зав. лаб. к.х.н. А. Г. Веньяминова) и моей лаборатории, основное направление которой связано с изучением рибосом человека. Возникло много новых контактов. Второй позитивный момент — активное участие в конференции молодых ученых (около 25 %) — ими были представлены как устные выступления, так и постерные сообщения. Очень важно для начинающего исследователя познакомиться с учеными мирового уровня, узнать из первых рук, как развивается супрамолекулярная химия.

В кулуарах конференции мы встретились с некоторыми из участников научного форума и попросили их представить темы, которыми они занимаются, а также объяснить, в чем заключается значимость изучаемых проблем.

С. Н. Ходырева, Россия, Новосибирск, к.б.н., ведущий научный сотрудник ИХБФМ, лаборатория биоорганической химии ферментов:

— На конференции я выступала с докладом, посвященным регуляторной роли одного из ключевых белков, участвующих в процессе репарации ДНК, — поли(АДФ-рибозо)полимеразы. Дело в том, что ДНК каждой клетки подвергается воздействию большого количества повреждающих агентов, как находящихся внутри организма (например, внутренние метаболиты), так и проникающих извне (солнечная радиация, ионизирующее излучение и некоторые агенты внешней окружающей среды). Однако, чтобы правильно передавать и хранить генетическую информацию, ДНК должна быть целой, поэтому все клетки оснащены большим количеством специализированных репарационных систем, способных исправить возникшие повреждения и тем самым предотвратить раковые перерождения клетки, ее гибель или появление мутаций, которые могут изменить смысл генетической информации. Так что выяснение регуляторной роли поли(АДФ-рибозо)полимеразы в процессе репарации ДНК имеет принципиальное значение для понимания этого процесса.

Наша лаборатория развивает данную тематику более двадцати лет; разработки пока не находят применения, за исключением того, что все исследуемые белки так или иначе являются мишенями для терапевтических воздействий. К примеру, ингибирование поли(АДФ-рибозо)полимеразы в настоящее время широко используется для того, чтобы усилить действие некоторых противораковых препаратов, так что знание точных механизмов регуляции крайне необходимо. В перспективе — выявление всего спектра белков, воздействуя на которые можно совершенствовать методы лечения, а также предсказать для каждого отдельного человека, насколько могут быть опасными для него те или иные химические соединения или внешние воздействия (например, ионизирующее излучение и т.д.).

Ю. С. Хайрулина, Россия, Новосибирск, аспирант ИХБФМ, лаборатория структуры и функции рибосом:

— Доклад, с которым я выступала на конференции, посвящен заключительному этапу процесса трансляции на рибосомах, который называется терминацией. Ключевую роль в терминации трансляции играет специальный фактор белковой природы — eRF1, который узнает стоп-кодон в матричной РНК и обеспечивает высвобождение синтезированного полипептида из рибосомы. Целью моей работы было установление фрагментов eRF1, вовлеченных в узнавание пуриновых нуклеотидов стоп кодона мРНК на рибосоме человека. Используя уникальный набор химических инструментов — коротких синтетических аналогов мРНК, несущих реакционноспособные группы, нам удалось «сшить» эти аналоги с фактором в составе терминационного комплекса рибосом, и затем с помощью специально разработанной методологии определить те аминокислотные остатки eRF1, которые играют ключевую роль в узнавании стоп кодона мРНК.

Наша лаборатория занимается фундаментальными исследованиями, связанными с биосинтезом белка у человека. Знание основ процесса трансляции может привести к моделированию новых антибиотиков, мишенями которых является рибосома. Одно из направлений работы нашей лаборатории — изучение компонентов рибосомы, вовлеченных во взаимодействие со специфическим структурным элементом (так называемым IRES-элементом) геномной РНК одного из опаснейших патогенов — вируса гепатита С, лекарства против которого до сих пор не найдено. В нашей лаборатории установлены структурные компоненты рибосомы, которые вовлечены в формирование участка связывания IRES-элемента. Полученные данные открывают подходы к разработке новых антивирусных агентов против этого смертельно опасного патогена, которые подавляли бы трансляцию геномной РНК вируса на стадии ее инициации. Но пока это только в перспективе.

Александр Буторин, Франция, Париж, профессор Национального Музея природной истории (Museum National d'Histoire Naturelle):

— В основу моего доклада положены результаты исследований, касающихся лигандов, взаимодействующих с ДНК, нашим информационным хранилищем; интересно, что ДНК в наших исследованиях представлена в нативной форме (то есть в той форме, в которой она хранится в клетках). Мы занимаемся фундаментальным исследованием специфических лигандов, которые путем сложных химических и физических взаимодействий способны распознать определенные участки ДНК (гены) и, связываясь с ними, инактивировать их, т.е. блокировать.

Практическое применение заключается в том, что мы хотим нацелить наши лиганды на гены, которые отвечают за те или иные болезни. Скажем, на ген, который трансформировался и превратил клетку в раковую, или, например, на ген вируса иммунодефицита человека, который встроился в геном и функционирует там, производя вирусные частицы. Чтобы инактивировать эти гены, мы создаем лиганды, способные распознать их уникальные нуклеотидные последовательности. Кроме того, мы можем присоединять к лигандам различные химические группы для того, чтобы вывести данный ген из строя — разрушить или модифицировать. Если присоединять флуоресцентные красители, то можно показать местонахождение гена в живой раковой клетке, что очень полезно для диагностики. Кое-что, особенно по флуоресцентной диагностике заболеваний, уже делается, а что касается блокирования генов в живой клетке — это в перспективе, так же как и многое другое — излечение рака, вирусных болезней и т.д.

Нина Энтелис, Франция, Страсбург, старший научный сотрудник Центра научных исследований Франции (CNRS):

— Я работаю в CNRS уже тринадцать лет, продолжаю исследования, начатые в Москве. Занимаюсь довольно специфической системой — транспортом рибонуклеиновых кислот в митохондрии дрожжей и млекопитающих. Тема моего доклада («Митохондриальные болезни. Лечение с использованием транспорта олигонуклеотидов в митохондрии») — применение наших фундаментальных знаний в этой области для прогнозирования возможных путей терапии заболеваний человека, связанных с мутациями в ДНК митохондрий. Дело в том, что это целый набор болезней, в основном нейродегенеративных, — параличи, глухота, проблемы со зрительным нервом. Для них сейчас нет никаких способов лечения, поскольку классические методы генной терапии для митохондрий не применимы. Здесь нужен совершенно новый подход, и мы надеемся, что наши фундаментальные знания помогут разработать стратегию для лечения такого типа заболеваний. Практических выходов пока нет; сейчас мы работаем на культурах человеческих клеток, пытаясь вылечить последствия мутаций на клетках человека, растущих в монослое. Если это получится, то можно будет думать о возможности исследования на лабораторных животных. Но это произойдет очень нескоро.

Фото В. Новикова

стр. 6-7

Версия для печати  
(постоянный адрес статьи) 
http://www.sbras.ru/HBC/hbc.phtml?6+557+1